Od 10. století je zde spousta hradů, které byly kontrolními body b dobách vlády přemyslovců. Litoměřická kapitula byla založena již roku 1057, v jejích listinách lze nalézt vůbec nejstarší zápisy psané česky. Důležité šlechtické rody byly Berkové z Dubé, Vartemberkové, Hrabšicové a Zajícové z Házmburka. Od počátku 13. století vznikala síť královských měst Žatec, Kadaň, Louny, Most, Ústí nad Labem a Litoměřice. Posledně jmenované se postupně staly nejdůležitějším městem v severních Čechách.

Kolem poloviny 18. století byl rozvoj značně omezen opakovanými válkami s Pruskem o rakouské dědictví. Po zrušení nevolnictví a roboty došlo k velkému rozmachu průmyslu.

Převážná část obyvatelstva byla německá, proto bylo území kraje před druhou světovou válkou odtrženo od Československa a připojeno k Německu. Po válce bylo naopak německé obyvatelstvo vyhnáno a území osídleno Čechy, Slováky, volyňskými Čechy a Cikány (převážně Romy a Lovary). V 60.-80. letech docházelo k rozsáhlému a systematickému poškozování krajinného rázu oblastí kraje, které bylo způsobeno především důlní činností. Těžbě uhlí ustoupilo také mnoho obcí se svou mnohasetletou historií, včetně starého královského města Mostu. Po společenských změnách  v roce 1989 dochází v první polovině 90. let nejen k útlumu těžby hnědého uhlí, ale také celého sektoru těžkého průmyslu.